【文/觀察者網(wǎng)專(zhuān)欄作者 潘禺】

2016年3月，在觀看了AlphaGo在圍棋這一古老游戲中擊敗了人類(lèi)世界冠軍李世石后，DeepMind聯(lián)合創(chuàng)始人德米斯·哈薩比斯回想起了自己本科時(shí)期的經(jīng)歷。

他當(dāng)時(shí)玩過(guò)一個(gè)名為Foldit的游戲，玩家可以在游戲中將氨基酸鏈折疊成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，哪怕玩家對(duì)生物學(xué)一無(wú)所知，并不影響他們折疊蛋白質(zhì)。如果DeepMind能用AI來(lái)模仿圍棋大師的直覺(jué)，難道不能編寫(xiě)一個(gè)算法，用AI來(lái)模仿Foldit玩家的直覺(jué)嗎？

模擬蛋白質(zhì)折疊的游戲Foldit的界面

蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題

蛋白質(zhì)折疊是一個(gè)迷人的問(wèn)題。

一張紙，在沒(méi)有折疊前，不過(guò)是壓扁的木漿。當(dāng)你折疊這張紙，就能產(chǎn)生各種功能。比如折成飛機(jī)，那么紙飛機(jī)就能被投擲并滑行，供孩子們娛樂(lè)。而如果折成燈籠，就能在中秋節(jié)賞玩，表達(dá)團(tuán)圓的美好寓意。

地球上已知的蛋白質(zhì)，是擁有數(shù)億種不同形狀的分子，每一種都執(zhí)行特定的生物學(xué)功能。血紅蛋白和肌紅蛋白在肌肉和身體中運(yùn)輸氧氣，角蛋白賦予頭發(fā)、指甲和皮膚結(jié)構(gòu)，胰島素使葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞轉(zhuǎn)化為能量。這些功能，通常由蛋白質(zhì)的形狀或結(jié)構(gòu)定義。一串氨基酸分子，在沒(méi)有自發(fā)折疊成其固有形狀之前，就沒(méi)有功能。

一個(gè)細(xì)胞將稱(chēng)為氨基酸的小分子串聯(lián)成多肽鏈，這就是制造蛋白質(zhì)的過(guò)程。細(xì)胞如何選擇氨基酸，取決于DNA提供的底層指令集。多肽鏈一旦組裝好，在極短的時(shí)間，千分之一秒內(nèi)，會(huì)彎曲、再?gòu)澢?，精確地折疊成蛋白質(zhì)的最終三維形狀，隨后離開(kāi)分子裝配線(xiàn)，立即去執(zhí)行它的生物學(xué)工作。

圖為核糖體使用信使RNA模板制造蛋白質(zhì)

如果蛋白質(zhì)執(zhí)行這種折疊過(guò)程出了差錯(cuò)，錯(cuò)誤折疊或解纏，就可能導(dǎo)致毒性和細(xì)胞死亡。許多疾病，如鐮狀細(xì)胞性貧血，就是由錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)引起的。錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集成團(tuán)，是阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志。

已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可以分為四個(gè)層次。

一級(jí)結(jié)構(gòu)可以理解為一條線(xiàn)性的字符串?；窘M成單元是一個(gè)個(gè)的氨基酸，即一個(gè)個(gè)的字母。常見(jiàn)的氨基酸只有20種，所以一級(jí)結(jié)構(gòu)的字符串通常只包含20種字母，不包含的6種字母是BJOUXZ。二級(jí)結(jié)構(gòu)就是在一級(jí)結(jié)構(gòu)的字符串的基礎(chǔ)上，肽鏈進(jìn)行折疊變換，形成一種局部的三維結(jié)構(gòu)。三級(jí)結(jié)構(gòu)就是把多個(gè)二級(jí)結(jié)構(gòu)拼接到一起，折疊成一個(gè)完整的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)。四級(jí)結(jié)構(gòu)就是多個(gè)三級(jí)結(jié)構(gòu)分子組合成一個(gè)復(fù)合物。

四個(gè)不同層次的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

20世紀(jì)50年代，生物化學(xué)家克里斯蒂安·安芬森的發(fā)現(xiàn)使他獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。他將蛋白質(zhì)添加到化學(xué)溶液中，溶液的破壞導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊，但他接下來(lái)觀察到，去除化學(xué)劑后，蛋白質(zhì)還是可以自發(fā)地重新折疊，恢復(fù)其天然的結(jié)構(gòu)。安芬森假設(shè)，蛋白質(zhì)折疊成其原始結(jié)構(gòu)是由蛋白質(zhì)的氨基酸序列自動(dòng)完成的，氨基酸序列里就包含了所需的全部信息。這就是安芬森教條。

安芬森教條意味著，應(yīng)該有一種方法可以從氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的形狀，這就是蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題。

分子生物學(xué)中的許多假設(shè)被稱(chēng)為教條（dogma），最著名的是中心法則（The central dogma of molecular biology），遺傳信息的標(biāo)準(zhǔn)流程是DNA制造RNA，RNA制造蛋白質(zhì)，中心法則指出，遺傳信息傳到蛋白質(zhì)后，不會(huì)回流到核酸之中。蛋白質(zhì)折疊領(lǐng)域還有一個(gè)教條，叫萊文塔爾（Levinthal）悖論，說(shuō)的是一個(gè)給定的蛋白質(zhì)可供選擇的可能構(gòu)象的數(shù)量是天文數(shù)字，即使是一個(gè)小蛋白質(zhì)，也需要比宇宙存在的時(shí)間還要多的時(shí)間來(lái)探索所有可能的構(gòu)象，可謂“一沙一世界，一花一天堂”。

安芬森教條的例外，則是人類(lèi)已知的許多疾病。比如朊病毒的構(gòu)象，就與應(yīng)有的原生折疊狀態(tài)不同。淀粉樣蛋白疾病，如牛海綿狀腦病（瘋牛?。柎暮Ｄ『团两鹕?，都是安芬森教條的例外，原生蛋白錯(cuò)誤折疊成不同的構(gòu)象，從而導(dǎo)致致命的淀粉樣蛋白堆積。

回到蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題，蛋白質(zhì)組裝的時(shí)間這么短，到底是什么東西，將蛋白質(zhì)引向正確的折疊路徑呢？能否從氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)？折疊的代碼和機(jī)制是什么？