以去年諾貝爾化學(xué)獎授予AlphaFold開發(fā)者為標志，蛋白質(zhì)設(shè)計，已成為當今AI for Science最熱門的交叉研究領(lǐng)域。然而預(yù)測結(jié)構(gòu)，只是一款功能過硬的蛋白質(zhì)產(chǎn)品誕生的起點，其后通常還需要豐富的專家經(jīng)驗配合數(shù)以萬計的實驗試錯，長期以來，蛋白質(zhì)設(shè)計改造的時間長、成本高、試錯密集問題，一直是業(yè)界難題。

3月22日，上海交通大學(xué)洪亮教授團隊發(fā)布最新成果，使這些問題迎刃而解。團隊將AI與蛋白質(zhì)設(shè)計與改造相結(jié)合，建立了全球最大的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)集，基于該數(shù)據(jù)集訓(xùn)練的模型，可以精準、高效地預(yù)測、設(shè)計蛋白質(zhì)的功能，把蛋白質(zhì)生產(chǎn)由“緩慢的試錯”變?yōu)椤案咝实木珳试O(shè)計”。該成果配合行業(yè)領(lǐng)先的自動化設(shè)備，已經(jīng)進行產(chǎn)業(yè)化落地，把蛋白質(zhì)設(shè)計從原先的“復(fù)雜科學(xué)”變?yōu)槿缃竦摹昂唵喂こ獭薄?

建立全球最大的蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)集

蛋白質(zhì)是由氨基酸序列構(gòu)成的，氨基酸序列的長度從數(shù)百個到上千個不等。AI時代，數(shù)據(jù)是推動技術(shù)進步的核心資源，龐大的蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)集為AI模型提供了豐富的“學(xué)習(xí)材料”，能幫助模型更好地理解蛋白質(zhì)的序列、結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系。洪亮團隊建立的蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)集Venus-Pod（Venus-Protein Outsize Dataset）含有近90億條蛋白質(zhì)序列,包含數(shù)億個功能標簽，是全球數(shù)據(jù)規(guī)模最大、功能批注標簽最多的數(shù)據(jù)集，也是另一行業(yè)知名模型——美國ESM-C模型訓(xùn)練用的21億蛋白質(zhì)序列的4倍體量。

該數(shù)據(jù)集包含36.2億條陸地微生物蛋白質(zhì)序列、26.4億條海洋微生物蛋白質(zhì)序列、24.3億條抗體蛋白質(zhì)序列、0.6億條病毒蛋白質(zhì)序列，覆蓋從常規(guī)地表生物到極端環(huán)境微生物的蛋白質(zhì)序列信息，尤其是配備的數(shù)億功能標簽（蛋白質(zhì)工作的溫度、酸堿度、壓強等）。

這些數(shù)據(jù)意味著什么？洪亮表示，首先該數(shù)據(jù)集構(gòu)成了巨大的“蛋白質(zhì)礦藏”，使得人類有可能挖掘新的蛋白或者生物催化劑，助力我們生物醫(yī)藥和合成生物學(xué)的快速發(fā)展；其次，AI大模型有望通過海量數(shù)據(jù)的學(xué)習(xí)和掌握自然界蛋白質(zhì)的進化模式，為AI設(shè)計優(yōu)異的蛋白質(zhì)產(chǎn)品提供了寶貴的學(xué)習(xí)資料。

瞄準蛋白質(zhì)“功能預(yù)測”，用AI訓(xùn)練“六邊形戰(zhàn)士”

蛋白質(zhì)是由20種氨基酸組成的一條高分子鏈，這個高分子鏈會扭曲并折疊成獨特的三維結(jié)構(gòu)，正是這種獨特結(jié)構(gòu)賦予了特定蛋白質(zhì)的生物功能。2024年，諾貝爾化學(xué)獎頒發(fā)給谷歌DeepMind團隊，該團隊利用AI技術(shù)精準解析了蛋白質(zhì)序列到三維結(jié)構(gòu)的關(guān)系，解決了困擾生物學(xué)家長達50年的基本難題。然而，一個現(xiàn)實的問題是：如果我們稍微改動蛋白質(zhì)的氨基酸序列，哪怕只是1%的微小改變，蛋白質(zhì)的整體結(jié)構(gòu)看似沒有發(fā)生明顯變化，但它的功能大概率會變差，甚至完全喪失。換言之，要設(shè)計出一款成功的蛋白質(zhì)產(chǎn)品，不能只關(guān)注它的三維結(jié)構(gòu)，而是要能成功預(yù)測和設(shè)計它的功能。因此，洪亮教授團隊“另辟蹊徑”，不再執(zhí)著于蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，而是直接瞄準“功能預(yù)測”這一終極目標，將復(fù)雜的蛋白質(zhì)設(shè)計變成以需求為導(dǎo)向，配合少量實驗輸出結(jié)果的簡單過程。

“我們訓(xùn)練了Venus（啟明星）系列模型，與DeepMind團隊的AlphaFold預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不同，這個模型學(xué)習(xí)自然界蛋白質(zhì)序列的組織規(guī)則以及它與功能之間的關(guān)系，其預(yù)測蛋白質(zhì)突變功能的精度位居行業(yè)榜單之首?！焙榱帘硎?，Venus系列模型具備兩大核心功能：“AI定向進化”與“AI挖酶”。所謂“AI定向進化”是指 Venus系列模型可以對一個不盡如人意的蛋白質(zhì)產(chǎn)品的多種性能進行優(yōu)化，讓它成為一個“六邊形戰(zhàn)士”滿足應(yīng)用需求。而“AI挖酶”則是指 Venus 系列模型基于其海量的未知功能蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)集，可以“海選超能力戰(zhàn)士”，去精準發(fā)掘滿足苛刻應(yīng)用需求的具備超常規(guī)功能的蛋白質(zhì)，比如極度耐熱、極度耐酸、極度耐堿、極度耐胃腸消化等。這些超常規(guī)功能的蛋白質(zhì)在生物技術(shù)、醫(yī)藥研發(fā)和工業(yè)生產(chǎn)中具有巨大的應(yīng)用潛力，能夠為相關(guān)領(lǐng)域帶來創(chuàng)新和突破。

與此同時，配合Venus系列模型的全球首款低通量大體積蛋白質(zhì)表達、純化與功能檢測自動化一體機，可在24小時內(nèi)不間斷地完成100余個蛋白質(zhì)的表達、純化與檢測任務(wù)，較人力效率提高近10倍，將大大減少研發(fā)過程中的人力、物力和時間成本投入，顯著提高蛋白質(zhì)工程與合成生物學(xué)研究的效率。其宗旨就是“設(shè)計AI化，實驗自動化”，讓科研人員從繁瑣的設(shè)計和實驗中解放出來，他們只需要提出問題，AI和自動化來解決問題，最終將復(fù)雜的蛋白質(zhì)科學(xué)發(fā)現(xiàn)變成“傻瓜相機式”的簡單過程。

已有多款產(chǎn)品落地，助力阿爾茲海默等疾病的診斷

從基礎(chǔ)科研到產(chǎn)業(yè)應(yīng)用，在任何科學(xué)領(lǐng)域都是一項從0到100的挑戰(zhàn)，AI蛋白質(zhì)設(shè)計也不例外：經(jīng)AI設(shè)計出的蛋白質(zhì)在實驗室環(huán)境中表現(xiàn)出色，并不能保證它在中試階段或大規(guī)模生產(chǎn)中同樣能夠維持優(yōu)異的性能，這是因為產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)涉及更大規(guī)模的原料處理、更復(fù)雜的工藝控制以及更嚴格的質(zhì)量標準，這些因素都可能對蛋白質(zhì)的性能產(chǎn)生影響，而經(jīng)過Venus系列模型設(shè)計的多款蛋白質(zhì)已經(jīng)實現(xiàn)了落地產(chǎn)業(yè)化。

以國內(nèi)生長激素龍頭金賽藥業(yè)的單域抗體耐堿性改造為例。提升蛋白質(zhì)的耐堿性歷來是一項極具挑戰(zhàn)性的工作，洪亮團隊借助該模型結(jié)合少量濕實驗閉環(huán)迭代驗證，不到 1 年將普通單域抗體耐堿性提升 4 倍，每年為金賽藥業(yè)節(jié)約上千萬元成本。該成果已實現(xiàn)多個批次 5000 升放大生產(chǎn)，成為全球首款由大模型設(shè)計并規(guī)?；a(chǎn)的蛋白質(zhì)產(chǎn)品。

另一項Venus系列模型的創(chuàng)新應(yīng)用則是對某體外診斷頭部公司堿性磷酸酶（ALP）的改造項目。ALP 因高穩(wěn)定性和靈敏度被廣泛用作標記酶，其活性越高，檢測靈敏度越高，從而能夠檢測到極低的生物標志物，但提升ALP的活性一直是一個挑戰(zhàn)。Venus 系列模型成功優(yōu)化 ALP，使其分子活性超國際頭部公司產(chǎn)品 3 倍，為超敏檢測診斷（如心肌梗塞、阿爾茲海默癥）帶來巨大價值。目前，改造后的 ALP 已進入 200L 規(guī)模放大生產(chǎn)階段，標志著 Venus 系列模型成功實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。