文 | 薄世寧 北京大學(xué)第三醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)科副主任醫(yī)師

1 用生小病來預(yù)防大病

我們先看兩個(gè)大病——天花和狂犬病。

在18世紀(jì)的歐洲，1.5億人因?yàn)樘旎ㄋ劳?。后來人們用接種牛痘的方式預(yù)防天花，終于擁有了預(yù)防這種烈性傳染病的武器。1979年，世界衛(wèi)生組織莊嚴(yán)宣告人類徹底消滅天花。從此以后，孩子們?cè)僖膊挥媒臃N牛痘了。

天花是第一個(gè)由人類主動(dòng)消滅的烈性瘟疫。為什么接種牛痘可以預(yù)防天花呢？它的機(jī)理就是通過生小病來預(yù)防大病。

牛痘病毒和天花病毒在某一段病毒結(jié)構(gòu)上具有相似的抗原性。人在感染牛痘病毒后，人體針對(duì)牛痘病毒產(chǎn)生的免疫力同時(shí)也能抵抗天花病毒。而且人體在感染牛痘病毒后，僅會(huì)產(chǎn)生輕微不適，是“生小病”，但是可以預(yù)防大病——天花。

生小病是代價(jià)，預(yù)防大病是收益。

人體的免疫系統(tǒng)還有個(gè)特點(diǎn)，即一旦對(duì)作為“壞人”的某種病毒產(chǎn)生了免疫力，就能記著“壞人”的特點(diǎn)，“壞人”再來，免疫系統(tǒng)會(huì)再次將其消滅，所以這種免疫力可以維持一定時(shí)間。

但是，人類用主動(dòng)感染毒力低的牛痘病毒產(chǎn)生的免疫力來預(yù)防致死性的天花病毒，這種做法可以成功，只是不幸中的萬幸，是“巧合”。這種方法用在其他“大病”上，就行不通了，不是每種大病都能找到自然存在的且與它具有類似抗原性的弱毒力的病毒。

比如狂犬病，狂犬病病毒會(huì)攻擊人的神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)病者會(huì)出現(xiàn)恐水、怕風(fēng)、咽部肌肉痙攣、癱瘓等癥狀。這是目前唯一一種死亡率接近100%的傳染病，而且直到今天都沒有有效的治療方法。但我們可以用疫苗有效地預(yù)防狂犬病。

說到狂犬病疫苗，我們就必須提一個(gè)人——法國(guó)微生物學(xué)家路易斯·巴斯德。有人說他是進(jìn)入科學(xué)王國(guó)的最完美無缺的人，有人認(rèn)為他創(chuàng)立的微生物學(xué)可以和牛頓的經(jīng)典力學(xué)相媲美?，F(xiàn)在牛奶生產(chǎn)過程中常用的消毒法——巴氏消毒法的“巴氏”指的就是巴斯德。

（圖為巴斯德，他研發(fā)出人類真正意義上的第一支疫苗：狂犬病疫苗，圖源：wiki）

接下來我們就來看一下，巴斯德是怎么研發(fā)狂犬病疫苗的。

研發(fā)疫苗最難也最關(guān)鍵的是，讓一種無毒的或者毒力低的病原體先進(jìn)入人體，人體的免疫系統(tǒng)消滅這些“殘兵敗將”相當(dāng)容易，而且人體的免疫系統(tǒng)還記住了這些“壞人”的特征，產(chǎn)生了一定時(shí)間內(nèi)持續(xù)有效的記憶。這樣人體就能獲得針對(duì)這種病原體特異的免疫力了，這種毒力低或者無毒的病原體能夠刺激人體產(chǎn)生免疫力，從而預(yù)防傳染病。

那如何保證狂犬病病毒在降低毒力的情況下，只讓人“生小病”，還產(chǎn)生特異的免疫力呢？

巴斯德從感染了狂犬病病毒的兔子身上取出了一段脊髓，并將其掛在無菌燒瓶中干燥。這樣做，狂犬病病毒的毒力就降低了。之后，他把這段干燥的脊髓研成末，和蒸餾水混合在一起，注射到狗的身上。他發(fā)現(xiàn)，注射疫苗后的狗不僅沒死，而且神奇地產(chǎn)生了對(duì)狂犬病病毒的免疫力。

這是人類歷史中真正意義上的第一支疫苗。接種牛痘預(yù)防天花是偶然的發(fā)現(xiàn)。但是狂犬病疫苗的出現(xiàn)，證明人類第一次掌握了疫苗的原理，這給以后研發(fā)疫苗提供了可以復(fù)制的思路。巴斯德開啟了一個(gè)用科學(xué)的、可以復(fù)制的方法主動(dòng)預(yù)防傳染病的新時(shí)代。

2 不生小病，也能預(yù)防病

疫苗工作原理的第一層，即用生小病來預(yù)防大病。

疫苗技術(shù)發(fā)展到今天，“小病”對(duì)人們的影響已經(jīng)越來越小。注射疫苗后，人們只是伴有輕微的低燒、倦怠、乏力等癥狀，有的人甚至感覺不到這些輕微的癥狀。

那么，是不是一定要有病原體或者病原體產(chǎn)生的毒素進(jìn)入人體，才能激發(fā)特異的免疫力呢？不是。

隨著基因工程技術(shù)水平的不斷提高，人們已經(jīng)可以人工合成具有病原體特征的物質(zhì)。用這種物質(zhì)去誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫力，這樣人們就可以不用“生小病”了。

這也是疫苗工作原理的第二層：不生小病，也能預(yù)防病。

新型乙型肝炎疫苗的研發(fā)思路就是運(yùn)用這種原理的典范。先找到可以誘發(fā)人體產(chǎn)生抗體的關(guān)鍵物質(zhì)（抗原），再找到能夠指揮這種關(guān)鍵物質(zhì)生成的基因片段，然后找一個(gè)“加工廠”——通常是其他物種的細(xì)胞——替我們加工這種關(guān)鍵物質(zhì)。最后再把這些關(guān)鍵物質(zhì)收集起來，提純加工，做成疫苗。多么巧妙的思路！

3 不僅防病，還能治病

眾所周知，疫苗能防病，比如人們?cè)诮臃NHPV疫苗后可以有效預(yù)防HPV感染，進(jìn)而預(yù)防宮頸癌。這是疫苗的預(yù)防作用。

那么能不能通過接種疫苗來治療HPV感染呢？答案也是肯定的。這就是HPV治療性疫苗。

在感染HPV病毒后，有一部分病人靠自身的免疫系統(tǒng)無法清除病毒，所以表現(xiàn)出持續(xù)性病毒感染。慢性感染時(shí)間久了，就有可能發(fā)生癌變。

隨著對(duì)人體免疫的研究越來越透徹，對(duì)抗原的認(rèn)知越來越清晰，人們可以人工合成某種抗原，激發(fā)人體產(chǎn)生有效的、特異的免疫力。這種免疫力就可以有效地攻擊和清除病毒了。這是疫苗工作原理的第三層：不僅防病，還能治病。

（圖為科研人員在查看疫苗，新華社|王中委）

HPV治療性疫苗利用的就是這一層思路。進(jìn)展較快的HPV治療性疫苗——MVA–E2已經(jīng)進(jìn)入臨床III期研究。試驗(yàn)表明，這種疫苗可以快速激發(fā)人體產(chǎn)生免疫力，從而控制病毒的發(fā)展，有些已經(jīng)發(fā)生的病變甚至可以得到逆轉(zhuǎn)。

相信在不久的將來，這種治療性疫苗就會(huì)來到我們面前。這不僅是疫苗的升級(jí)，也是人類對(duì)抗疾病能力的升級(jí)。