李漢杰團隊成員合影

這一成果由中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所李漢杰課題組聯(lián)合深圳市寶安區(qū)婦幼保健院、深圳大學(xué)、上海交通大學(xué)和復(fù)旦大學(xué)等單位共同完成。深圳先進院為論文第一單位，該研究工作依托深圳合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施完成。

解碼30萬個細胞

構(gòu)建最全免疫細胞圖譜

在人體這臺“不停運轉(zhuǎn)”的機器開啟之初，免疫細胞便開始了快速的增殖、分化和遷移，這為研究組織器官區(qū)域免疫特性的形成與發(fā)展提供了獨特的時間窗口。在該研究中，團隊通過自主搭建的單細胞轉(zhuǎn)錄組測序平臺對發(fā)育中的30萬個免疫細胞進行“解碼”，成功構(gòu)建了研究領(lǐng)域內(nèi)組織范圍最廣、時間跨度最大、采樣密度最高的高分辨率人類免疫系統(tǒng)發(fā)育圖譜。

共同第一作者吳志生（左）和王澤帥（右）

完成第1000塊孔板的細胞分選之后

“我們對大量的樣本進行了無差別單細胞轉(zhuǎn)錄組測序，這個技術(shù)的好處就是在不知道樣本是哪一類細胞亞型時，可以直接通過它的基因表達譜來推斷細胞種類，這樣我們能夠更好地發(fā)現(xiàn)未知的細胞類群”，文章通訊作者李漢杰研究員解釋道。

研究團隊鑒定了11種主要的免疫細胞類型，對每一種主要的免疫細胞類型進行了更細致的分類，最終注釋得到包括15種巨噬細胞在內(nèi)的56種免疫細胞亞型，并將它們的時空動態(tài)變化軌跡精準的描繪在圖譜中。

據(jù)了解，研究人員針對這一圖譜開發(fā)了一個共享的可視化平臺，相關(guān)數(shù)據(jù)可以公開查詢，以便更多的研究人員對該數(shù)據(jù)集進行探索，共同推動免疫學(xué)研究領(lǐng)域的發(fā)展。

發(fā)現(xiàn)細胞“新類型”

刷新教科書

巨噬細胞是一類分布廣泛且多才多藝的免疫系統(tǒng)成員。它們既是身體的"清潔隊"，通過吞噬細胞殘骸和廢物來清除病原體和有害物質(zhì)；同時也是免疫系統(tǒng)的"哨兵"，通過釋放細胞因子等信號來告知其他免疫細胞有外來入侵物質(zhì)，準備應(yīng)戰(zhàn)。此外，巨噬細胞還可以感知周圍環(huán)境的變化，根據(jù)器官的需求來維持身體的穩(wěn)態(tài)。

小膠質(zhì)細胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的巨噬細胞，在傳統(tǒng)認知中只存在于腦和脊髓，不會在其他器官或組織中出現(xiàn)。然而事實并非如此！研究團隊觀察發(fā)現(xiàn)，在發(fā)育時期，有一類細胞形態(tài)、特征蛋白表達、轉(zhuǎn)錄組表達譜都與小膠質(zhì)細胞非常相似的特殊細胞亞群，廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的多個組織中（包括表皮、心臟和睪丸），科研團隊將其命名為“類小膠質(zhì)細胞”。

李漢杰進行單細胞建庫的實驗操作圖

“類小膠質(zhì)細胞的發(fā)現(xiàn)，將會打破‘小膠質(zhì)細胞僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)’這一固有認知”，李漢杰研究員表示。

探究免疫細胞更多“技能點”

那么，新發(fā)現(xiàn)的免疫細胞類型有何功能？

由于類小膠質(zhì)細胞在表皮中最為富集，研究團隊進一步研究了它們在表皮組織中的功能，進而發(fā)現(xiàn)類小膠質(zhì)細胞主要集中在胚胎背部，與神經(jīng)嵴細胞呈現(xiàn)出相類似的分布模式。經(jīng)實驗證明，在神經(jīng)嵴細胞發(fā)育成黑色素細胞的過程中，表皮的類小膠質(zhì)細胞起了調(diào)節(jié)控制的作用。

“有意思的是，我們還在多個組織中都鑒定到了一群高表達促血管生成基因的巨噬細胞，并且在不同組織中都具有相似的基因表達譜，且均定位在胚胎器官的血管附近”，李漢杰研究員說道，研究團隊在體外實驗中也驗證了這群細胞具有促進血管生成的能力，并將這群細胞命名為“促血管生成巨噬細胞”。

李漢杰團隊觀察單細胞建庫圖

該類細胞與腫瘤中的促血管生成細胞有著高度相似的基因表達模式，這一發(fā)現(xiàn)可能為腫瘤的發(fā)生機制研究，及其潛在的治療策略制定提供新思路。

該研究大大擴展了巨噬細胞的“技能點”：它們不僅僅在體內(nèi)有著吞噬異物、維持穩(wěn)態(tài)等作用，在胚胎發(fā)育過程中還能影響人體神經(jīng)嵴細胞分化，助力誘導(dǎo)血管生成等“推陳出新”的功能。“這一工作為相關(guān)區(qū)域的疾病發(fā)生發(fā)展、免疫療法的開發(fā)以及發(fā)育生物學(xué)的深入研究提供有益的指導(dǎo)?！?/strong>中國工程院院士、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授田志剛評價道。