（文/王力 編輯/徐喆）7月17日消息，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）一處制劑生產(chǎn)場(chǎng)地近日收到美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)出的警告信，本次警告信是FDA在2024年1月8日至1月16日對(duì)連云港經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)黃河路38號(hào)制劑生產(chǎn)場(chǎng)地檢查結(jié)果的后續(xù)措施。

針對(duì)此事，觀察者網(wǎng)向恒瑞醫(yī)藥求證，公司回應(yīng)稱目前出口美國的產(chǎn)品未受影響，此事不會(huì)對(duì)公司業(yè)績產(chǎn)生重大影響。從公告內(nèi)容來看，此次受警告的生產(chǎn)場(chǎng)地并非其主要生產(chǎn)基地，且涉及的仿制藥品種也并非公司的核心業(yè)務(wù)。

近年來，在地緣政治緊張以及“降低中國供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)”的呼聲下，F(xiàn)DA對(duì)中國企業(yè)的監(jiān)管政策趨于嚴(yán)格，使得中國藥企面臨的外部環(huán)境愈發(fā)復(fù)雜。仿制藥進(jìn)入美國市場(chǎng)的道路已變得崎嶇不平，而創(chuàng)新藥更是面臨著重重挑戰(zhàn)。

隨著國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新實(shí)力的不斷提升，出海已成為眾多藥企的必然選擇。據(jù)數(shù)據(jù)顯示，2023年中國醫(yī)藥企業(yè)海外授權(quán)交易金額超450億美元，同比增長顯著。其中，license-out（對(duì)外許可）模式成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥企出海的主要途徑。

在全球化的浪潮中，中國創(chuàng)新藥企的國際化之路雖充滿挑戰(zhàn)，但隨著國內(nèi)政策的持續(xù)支持和國際合作的不斷加深，中國創(chuàng)新藥行業(yè)正迎來前所未有的發(fā)展機(jī)遇。

繼483表格后，恒瑞醫(yī)藥再收FDA警告

近日，業(yè)恒瑞醫(yī)藥的連云港生產(chǎn)基地收到了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的警告信，信中詳細(xì)指出了兩大主要問題：質(zhì)量控制部門在文檔監(jiān)督和控制方面的不足，以及設(shè)施設(shè)計(jì)不充分，未能充分防止無菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的污染或混淆。這一事件引發(fā)了業(yè)界對(duì)恒瑞醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量和國際化戰(zhàn)略的深度關(guān)注。

據(jù)悉，F(xiàn)DA此次發(fā)出的警告信并非是無的放矢。早在今年6月初，F(xiàn)DA就在其網(wǎng)站上公開披露了恒瑞醫(yī)藥收到的483表格，其中詳細(xì)列舉了現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的多項(xiàng)問題。而此次警告信，正是對(duì)這些問題未得到妥善解決的一次后續(xù)跟進(jìn)。

從官方公布的警告信來看，F(xiàn)DA認(rèn)為恒瑞的違規(guī)行為主要包括質(zhì)量控制缺失、設(shè)施設(shè)計(jì)不合理和數(shù)據(jù)完整性問題。其中，質(zhì)量控制部門存在缺陷，如隨意丟棄原始記錄、生產(chǎn)經(jīng)理對(duì)空白記錄有不受限訪問權(quán)限等，從而影響數(shù)據(jù)真實(shí)性和準(zhǔn)確性。此外，無菌生產(chǎn)區(qū)域設(shè)計(jì)不當(dāng)，存在污染風(fēng)險(xiǎn)，且缺乏必要驗(yàn)證。

FDA要求恒瑞提供詳細(xì)的整改計(jì)劃，并加強(qiáng)部門權(quán)力、改進(jìn)文件管理系統(tǒng)、重新評(píng)估無菌操作流程等。恒瑞需在15個(gè)工作日內(nèi)回復(fù)，否則可能面臨FDA拒絕新藥申請(qǐng)或產(chǎn)品進(jìn)入美國市場(chǎng)的后果。

FDA對(duì)恒瑞醫(yī)藥發(fā)出的警告信

面對(duì)外界的質(zhì)疑，恒瑞醫(yī)藥在公告中回應(yīng)稱，已對(duì)FDA提出的問題進(jìn)行了全面調(diào)查評(píng)估，并確認(rèn)這些問題并未影響到藥品的質(zhì)量安全。據(jù)悉，此次受到警告信的生產(chǎn)場(chǎng)地是恒瑞醫(yī)藥國際化制劑生產(chǎn)基地下屬的建成時(shí)間最早的一個(gè)場(chǎng)地，啟用于1999年。在過去的十幾年里，該場(chǎng)地曾多次接受FDA的GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查，并多次順利通過。然而，此次卻未能幸免于難。

從業(yè)務(wù)層面來看，此次受到警告信的生產(chǎn)場(chǎng)地并非恒瑞醫(yī)藥的主要生產(chǎn)基地。該場(chǎng)地共有12個(gè)仿制藥品種獲得FDA上市許可，但均不是公司的核心產(chǎn)品。據(jù)公司披露，該場(chǎng)地2023年出口美國市場(chǎng)的收入僅占公司總營收的0.39%，2024年一季度這一比例也僅為0.47%。因此，從短期財(cái)務(wù)影響來看，此次事件對(duì)恒瑞醫(yī)藥的業(yè)績影響有限。

然而，從更深層次來看，此次事件無疑給恒瑞醫(yī)藥的國際化戰(zhàn)略帶來了挑戰(zhàn)。作為國內(nèi)制藥行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)之一，恒瑞醫(yī)藥一直將國際化作為公司發(fā)展的重要戰(zhàn)略方向。

當(dāng)前恒瑞醫(yī)藥已有近20款仿制藥已在美國上市，今年7月，恒瑞研發(fā)的全球首仿藥布比卡因脂質(zhì)體注射液獲美國FDA批準(zhǔn)，成為首家在美國獲此品種仿制藥批準(zhǔn)的制藥企業(yè)。此前，該藥物在國內(nèi)成功上市，成為首個(gè)超長效局麻藥。此外，今年初恒瑞另一子公司研發(fā)的他克莫司緩釋膠囊也獲美國FDA批準(zhǔn)。

盡管過往多次FDA檢查都順利過關(guān)，但此次恒瑞還是收到了警告信，對(duì)此，行業(yè)人士認(rèn)為，中國醫(yī)藥企業(yè)出海未來或?qū)⒚鎸?duì)更加嚴(yán)厲的監(jiān)管。

近年來，隨著中國醫(yī)藥企業(yè)國際化步伐的加快，F(xiàn)DA對(duì)中國制藥企業(yè)的監(jiān)管力度也在不斷增強(qiáng)。盡管中國制藥企業(yè)在成本效益和快速生產(chǎn)能力上具備顯著優(yōu)勢(shì)，但FDA的差異化監(jiān)管策略讓中國藥企面臨更大挑戰(zhàn)。

據(jù)美國FDA官網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)DA在近三個(gè)月內(nèi)已發(fā)出143封警告信，其中中國企業(yè)收到的警告信有11封，從今年上半年數(shù)據(jù)來看警告信數(shù)量遠(yuǎn)超往年。

截圖來自FDA官網(wǎng)

而從全球范圍內(nèi)來看，F(xiàn)DA對(duì)中國企業(yè)的合規(guī)行動(dòng)措施數(shù)量比例明顯偏高，顯示出FDA對(duì)中國制藥企業(yè)的容忍度更低。

（FDA在全球范圍內(nèi)合規(guī)行動(dòng)措施統(tǒng)計(jì)）

業(yè)內(nèi)專家分析，地緣政治的緊張局勢(shì)無疑為這一過程增添了復(fù)雜性。與此同時(shí)，F(xiàn)DA對(duì)于外國藥企的監(jiān)管力度的增強(qiáng)，也是不容忽視的原因之一。

今年5月，美國修訂《生物安全法案》，要求美國公司在2032年前終止與中國CDMO公司的合作。盡管該法案未納入國防授權(quán)法案，但分析師認(rèn)為仍可能通過。美國眾議院委員會(huì)要求調(diào)查金斯瑞及其子公司，包括與強(qiáng)生合作的傳奇生物，顯示美國打擊范圍可能擴(kuò)大。隨后，韓、印、美、日、歐盟成立“生物制藥聯(lián)盟”，旨在建立韌性供應(yīng)鏈，對(duì)抗中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的出海挑戰(zhàn)，形成國際市場(chǎng)的“合縱連橫”。

對(duì)于國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)而言，原本就面臨著創(chuàng)新藥進(jìn)入美國市場(chǎng)的重重挑戰(zhàn)。然而，令人始料未及的是，如今即便是仿制藥，想要進(jìn)入美國市場(chǎng)也變得愈發(fā)艱難。這一變化無疑給國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)帶來了更大的壓力和挑戰(zhàn)。

中國創(chuàng)新藥出海潮起：政策驅(qū)動(dòng)、市場(chǎng)廣闊

今年7月5日，國務(wù)院總理李強(qiáng)在國務(wù)院常務(wù)會(huì)議上強(qiáng)調(diào)，推動(dòng)數(shù)字經(jīng)濟(jì)高質(zhì)量發(fā)展，并審議通過了《全鏈條支持創(chuàng)新藥發(fā)展實(shí)施方案》。會(huì)議強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新藥的重要性，關(guān)乎醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)及人民健康。要求強(qiáng)化政策保障，優(yōu)化審評(píng)審批，并調(diào)動(dòng)科技創(chuàng)新資源，夯實(shí)發(fā)展基礎(chǔ)。此方案為醫(yī)藥行業(yè)帶來信心，對(duì)中國創(chuàng)新藥發(fā)展有深遠(yuǎn)影響。

近一年來，國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展獲得多項(xiàng)利好政策扶持，從審評(píng)提速到多元支付，政策從“大規(guī)模創(chuàng)新”轉(zhuǎn)向“高質(zhì)量創(chuàng)新”。2024年4月初，多地發(fā)布支持醫(yī)藥創(chuàng)新政策，醫(yī)保談判降幅趨緩，創(chuàng)新藥有望獲得合理回報(bào)。

據(jù)最新數(shù)據(jù)顯示，2023年中國創(chuàng)新藥行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到12157.52億元，同比增長7.11%。

在市場(chǎng)需求方面，隨著全球人口增長、人口老齡化以及醫(yī)療水平的提高，人們對(duì)高效、低毒副作用的創(chuàng)新藥需求持續(xù)增長。特別是在腫瘤、罕見病、自身免疫性疾病等領(lǐng)域，患者對(duì)創(chuàng)新藥的需求尤為迫切，市場(chǎng)需求的持續(xù)增長為國產(chǎn)創(chuàng)新藥行業(yè)提供了廣闊的發(fā)展空間。近年來中國藥企在新藥研發(fā)方面的投入持續(xù)增加，新藥臨床試驗(yàn)數(shù)量和質(zhì)量均顯著提升。同時(shí)，國內(nèi)創(chuàng)新藥企還積極尋求與國際市場(chǎng)的接軌，通過license-out等方式將自主研發(fā)的創(chuàng)新藥推向全球市場(chǎng)。

從2023年起，中國創(chuàng)新藥企出海步伐顯著加快，不僅交易數(shù)量和金額屢創(chuàng)新高，更是在多個(gè)領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展。據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，該年度國內(nèi)共發(fā)生了近70筆創(chuàng)新藥License-out交易，已披露交易總金額超350億美元，無論交易數(shù)量還是金額均創(chuàng)歷史新高。這一成就標(biāo)志著中國創(chuàng)新藥企在全球市場(chǎng)的競(jìng)爭力顯著提升。

具體來看，君實(shí)生物的特瑞普利單抗成為首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)上市的自主研發(fā)和生產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥，獲批兩項(xiàng)適應(yīng)癥；和黃醫(yī)藥的呋喹替尼則在美國獲批用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，成為該領(lǐng)域內(nèi)的里程碑事件。此外，恒瑞醫(yī)藥、信諾維等藥企也在License-out領(lǐng)域取得顯著成績，通過對(duì)外授權(quán)實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)的快速推廣。

進(jìn)入2024年，國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海的熱潮仍在持續(xù)。據(jù)美柏資本數(shù)據(jù)顯示，僅2024年1月，中國醫(yī)藥BD交易就迎來開門紅，共計(jì)30筆，其中License-out交易達(dá)18筆，相較2023年1月增長260%。

其中，宜聯(lián)生物與羅氏達(dá)成下一代抗體偶聯(lián)藥物(ADC)的全球合作和許可協(xié)議，交易金額高達(dá)數(shù)十億美元；安銳生物、瑞博生物、藥明巨諾等藥企也紛紛實(shí)現(xiàn)對(duì)外授權(quán)，合作方包括阿斯利康、羅氏、諾華等跨國巨頭。這些交易不僅提升了國產(chǎn)創(chuàng)新藥企的國際知名度，也為企業(yè)的長期發(fā)展注入了強(qiáng)勁動(dòng)力。

從賽道來看，小核酸藥物和ADC無疑是國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海的兩大熱點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2024年上半年，小核酸藥物對(duì)外授權(quán)許可項(xiàng)目數(shù)量雖少，但授權(quán)金額累計(jì)已超60億美元，約占對(duì)外授權(quán)許可總額的56.5%。其中，舶望制藥與諾華就RNAi療法達(dá)成的授權(quán)許可，潛在交易總金額高達(dá)41.65億美元，刷新了小核酸藥物授權(quán)交易的金額紀(jì)錄。

ADC領(lǐng)域同樣表現(xiàn)搶眼。百利天恒的雙抗ADC藥物BL-B01D1以8億美元首付款及最高達(dá)84億美元的潛在總交易額獨(dú)家授權(quán)給百時(shí)美施貴寶(BMS)，不僅創(chuàng)下了國內(nèi)創(chuàng)新藥License-out交易的首付款記錄，也刷新了全球ADC單藥交易金額的記錄。

盡管國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海取得了顯著成就，但這條道路并非一帆風(fēng)順。一方面，全球創(chuàng)新藥競(jìng)爭格局快速轉(zhuǎn)變，對(duì)藥企的綜合實(shí)力提出了更高要求；另一方面，部分國產(chǎn)創(chuàng)新藥在海外遭遇“退貨”事件，也暴露了企業(yè)在國際化進(jìn)程中的不足。

然而，挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存。隨著國內(nèi)政策對(duì)研發(fā)創(chuàng)新的支持力度加大、藥企研發(fā)實(shí)力的不斷增強(qiáng)以及全球新藥技術(shù)變革的推動(dòng)，國產(chǎn)創(chuàng)新藥企有望在出海之路上實(shí)現(xiàn)彎道超車。長遠(yuǎn)來看，出海不僅是中國創(chuàng)新藥企實(shí)現(xiàn)高利潤的必由之路，也是提升全球話語權(quán)、參與國際競(jìng)爭的重要途徑。